tipo de compressão na qual cada quadro é comparado com o anterior e as modificações anotadas entre um e outro constituem a informação a ser digitalizada. Neste tipo de compressão, ao contrário do tipo intra-frame, a tecnologia envolvida é bem mais complexa.

Em primeiro lugar, porque a compressão e descompressão de um quadro individualmente envolve o armazenamento temporário em memória de um conjunto de quadros anteriores e posteriores. Depois, porque os quadros são agrupados e armazenados em conjuntos, para os quais aplicam-se regras diferentes a cada elemento (quadro) do conjunto, alguns servindo somente para referência, outros para armazenar somente determinados parâmetros da imagem, etc.. E por fim, porque o movimento dos elementos dentro da imagem é calculado através de vetores analisados ao longo de todo o conjunto de quadros.

Uma determinada imagem pode ser mais "simples" ou mais "complexa" em termos de compressão: a imagem de uma estátua sobre o fundo azul do céu é mais fácil de ser comprimida do que sobre o fundo cheio de detalhes de uma floresta. A uniformidade do céu permite o armazenamento de poucos dados para que o mesmo possa ser reproduzido, como se houvesse um "carimbo" de pixels azuis que pudesse ser utilizado ao longo da maior parte do céu. O mesmo já não é possível para reproduzir os detalhes e nuances particulares de cada folha das árvores no segundo exemplo, cujas informações tem que ser individualmente armazenadas.

Enquanto os formatos que empregam compressão intra-frame são gravados em fita com taxas fixas de bit rate, o mesmo não ocorre nos formatos que utilizam compressão multi-frame. Estes formatos foram desenvolvidos originalmente para uso em discos ópticos (como DVD-Video por exemplo): esse tipo de mídia pode ser gravada com diferentes taxas de bit-rate, resultando em imagens com qualidade diferente.

A compressão multi-frame utiliza o conceito de GOP (Group Of Pictures) no trabalho de redução do volume de informações.